Glutamaat (neurotransmitter) definitie en functies

de glutamaat medieert de meest opwindende synapsen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het is de belangrijkste bemiddelaar van sensorische, motorische, cognitieve, emotionele informatie en grijpt in in de vorming van herinneringen en in hun herstel, aanwezig in 80-90% van hersensynapsen. 

Alsof dit alles is niet verdienen, het is ook betrokken bij het neuroplasticiteit, leerprocessen en is de voorloper van GABA-de belangrijkste remmende neurotransmitter in de SNC. Waar kan anders nog aan een molecuul worden gevraagd??

Wat is glutamaat?

waarschijnlijk is een van de meest uitgebreid bestudeerde neurotransmitters in het zenuwstelsel. De laatste jaren onderzoek is toegenomen vanwege de relatie met verschillende neurodegeneratieve ziekten (zoals de ziekte van Alzheimer), waardoor hij een krachtige drug target heeft gemaakt bij verschillende ziekten. 

Er moet ook worden opgemerkt dat dit gezien de complexiteit van zijn receptoren, een van de meest gecompliceerde neurotransmitters is om te bestuderen.

Het syntheseproces

Het syntheseproces van glutamaat begint in de Krebs-cyclus, of cyclus van tricarbonzuren. De Krebs-cyclus is een metabolisch pad of, voor ons om te begrijpen, een opeenvolging van chemische reacties om cellulaire ademhaling in de mitochondria te produceren. Een metabole cyclus kan worden opgevat als een klok mechanisme, waarbij elk tandwiel een functie en eenvoudige deelfout kan de wijzerplaat veroorzaakt of niet tijdig bederven. De cycli in de biochemie zijn hetzelfde. Een molecuul, door middel van continue enzymatische reacties - klokversnellingen -, verandert van vorm en samenstelling met als doel aanleiding te geven tot een cellulaire functie. De belangrijkste voorloper van glutamaat is alfa-ketoglutaraat, dat door transaminatie een aminogroep zal krijgen om glutamaat te worden.

Het is ook de moeite waard om een ​​andere vrij belangrijke precursor te noemen: glutamine. Wanneer de cel glutamaat afgeeft in de extracellulaire ruimte, herstellen de astrocyten - een soort gliacellen - dit glutamaat, dat door een enzym genaamd glutaminesynthetase glutamine wordt. dan, de astrocyten geven glutamine vrij, dat door de neuronen weer wordt terug gewonnen om weer in glutamaat te worden omgezet. En mogelijk meer dan één van de volgende zal worden gevraagd: En als je moet gaan weer terug glutamine naar glutamaat in het neuron, waarom de astrocyten geeft u omzetten glutamine naar glutamaat arm? Nou, ik weet het ook niet. Misschien zijn de astrocyten en neuronen het er niet mee eens of misschien is Neuroscience zo gecompliceerd. In elk van de gevallen wilde ik de astrocyten beoordelen, omdat hun samenwerking 40% van de omzet van glutamaat, wat betekent dat het grootste deel van het glutamaat wordt gewonnen door deze gliacellen.

Er zijn andere voorlopers en andere routes waardoor het glutamaat dat vrijkomt in de extracellulaire ruimte wordt teruggewonnen. Er zijn bijvoorbeeld neuronen die een specifieke glutamaattransporter bevatten -EAAT1 / 2- die het glutamaat direct herstellen naar het neuron en het excitatiesignaal laten eindigen. Voor verdere studie van glutamaatsynthese en metabolisme raad ik aan de bibliografie te lezen.

De glutamaatreceptoren

Zoals ze ons gewoonlijk leren, elke neurotransmitter heeft zijn receptoren in de postsynaptische cel. Receptoren in het celmembraan zijn eiwitten die een neurotransmitter, hormoon, neuropeptide bindt, etc., aanleiding tot een aantal veranderingen in cellulair metabolisme van de cel waarin het zich bevindt in de ontvanger geven. In neuronen plaatsen we meestal de receptoren in de postsynaptische cellen, hoewel het niet zo hoeft te zijn. 

We leren ook in de eerste race dat er twee soorten hoofdreceptoren zijn: ionotroop en metabotropisch. Ionotropen zijn die waarbij, wanneer hun ligand is gebonden - de 'sleutel' van de receptor - ze kanalen openen die de doorgang van ionen naar de cel mogelijk maken. Metabotrope middelen, aan de andere kant, wanneer het ligand is gebonden, veroorzaken veranderingen in de cel door middel van tweede boodschappers. In deze review zal ik het hebben over de belangrijkste soorten ionotrope receptoren van Glutamate, hoewel ik de studie van de bibliografie voor de kennis van metabotrope receptoren aanbeveel. Hier citeer ik de belangrijkste ionotrope receptoren:

• NMDA-ontvanger.
• AMPA-ontvanger.
• Kainado-ontvanger.

De NMDA- en AMPA-receptoren en hun nauwe relatie

Gemeend wordt dat beide receptoren zijn macromoleculen gevormd door vier transmembraandomeinen -es zeggen, gevormd door vier subeenheden die de lipide dubbellaag van het membraan passeren en beide CELLULAR glutamaatreceptoren kationkanalen geopend ionen positief geladen. Maar toch zijn ze aanzienlijk verschillend.

Een van hun verschillen is de drempelwaarde waarop ze worden geactiveerd. Ten eerste zijn AMPA-receptoren veel sneller te activeren; terwijl NMDA-receptoren pas kunnen worden geactiveerd als het neuron een membraanpotentiaal heeft van ongeveer -50mV - is een neuron bij inactivatie meestal rond de -70mV. Ten tweede zullen de stapkationen in elk geval verschillend zijn. AMPA-receptoren bereiken veel hogere membraanpotentialen dan NMDA-receptoren, die veel bescheidener samensmelten. In ruil daarvoor zullen ontvangers van NMDA veel meer duurzame activeringen in de tijd bereiken dan die van AMPA. daarom, die van AMPA worden snel geactiveerd en produceren een sterker prikkelend potentieel, maar ze worden snel gedeactiveerd. En die van NMDA zijn traag om te activeren, maar ze slagen erin om veel langer de opwindende mogelijkheden te behouden die gegenereerd worden.

Om het beter te begrijpen, laten we ons voorstellen dat we soldaten zijn en dat onze wapens de verschillende ontvangers vertegenwoordigen. Stel je voor dat de extracellulaire ruimte een geul is. We hebben twee soorten wapens: revolver en granaten. De granaten zijn eenvoudig en snel te gebruiken: je verwijdert de ring, de strips en wacht tot hij ontploft. Ze hebben veel destructief potentieel, maar als we ze allemaal weggooien, is het voorbij. De revolver is een wapen dat de tijd neemt om te laden, omdat je de trommel moet verwijderen en de kogels één voor één moet plaatsen. Maar zodra we het hebben geladen, hebben we zes shots waarmee we een tijdje kunnen overleven, hoewel met veel minder potentieel dan een granaat. Onze brain revolvers zijn de NMDA-receptoren en onze granaten zijn die van AMPA.

De excessen van glutamaat en zijn gevaren

Ze zeggen dat er te veel niets goed is en in het geval van glutamaat is voldaan. dan we zullen enkele pathologieën noemen en neurologische problemen waarbij een overmaat aan glutamaat is gerelateerd.

1. Glutamaatanalogen kunnen exotoxiciteit veroorzaken

Glutamaatachtige medicijnen - dat wil zeggen, ze hebben dezelfde functie als glutamaat - zoals NMDA - waaraan de NMDA-receptor zijn naam dankt- kan neurodegeneratieve effecten van hoge doses veroorzaken in de meest kwetsbare hersenregio's zoals de boogvormige kern van de hypothalamus. De mechanismen die betrokken zijn bij deze neurodegeneratie zijn divers en omvatten verschillende soorten glutamaatreceptoren.

2. Sommige neurotoxinen die we in ons dieet kunnen inslikken, oefenen neuronale dood door overmatig glutamaat uit

Verschillende vergiften van sommige dieren en planten oefenen hun effecten uit via de zenuwbanen van glutamaat. Een voorbeeld is het gif van de zaden van Cycas Circinalis, een giftige plant die we op het Pacifische eiland Guam kunnen vinden. Dit gif veroorzaakte een grote prevalentie van Amyotrofische Laterale Sclerose op dit eiland, waarbij de inwoners het dagelijks innamen en geloofden dat het goedaardig was.

3. Glutamaat draagt ​​bij aan neuronale dood door ischemie

Glutamaat is de belangrijkste neurotransmitter bij acute hersenziekten zoals een hartaanval, hartstilstand, pre / perinatale hypoxie. In deze gebeurtenissen waarin er een tekort is aan zuurstof in het hersenweefsel, blijven de neuronen in een staat van permanente depolarisatie; vanwege verschillende biochemische processen. Dit leidt tot de permanente afgifte van glutamaat uit de cellen, met de daaropvolgende aanhoudende activering van de glutamaatreceptoren. De NMDA-receptor is in het bijzonder permeabel voor calcium in vergelijking met andere ionotrope receptoren, en overmaat calcium leidt tot neuronale dood. Daarom leidt de hyperactiviteit van glutamaterge receptoren tot neuronale dood als gevolg van de toename van intraneuronaal calcium.

4. Epilepsie

De relatie tussen glutamaat en epilepsie is goed gedocumenteerd. Er wordt aangenomen dat epileptische activiteit met name gerelateerd is aan AMPA-receptoren, hoewel naarmate de epilepsie vordert, NMDA-receptoren belangrijk worden.

Is glutamaat goed? Is glutamaat slecht?

Meestal, wanneer iemand dit type tekst leest, eindigt het het humaniseren van de moleculen door ze 'goed' of 'slecht' te noemen - dat heeft een naam en wordt genoemd antropomorfisme, erg modieus terug in de middeleeuwen. De realiteit staat ver af van deze simplistische oordelen. 

In een samenleving waarin we een concept van 'gezondheid' hebben gegenereerd, is het voor sommige mechanismen van de natuur gemakkelijk om ons ongemakkelijk te maken. Het probleem is dat de natuur "gezondheid" niet begrijpt. We hebben dat gecreëerd door medicijnen, farmaceutische industrieën en psychologie. Het is een sociaal concept en net als elk sociaal concept is het onderworpen aan de vooruitgang van samenlevingen, hetzij menselijk of wetenschappelijk. De vooruitgang laat zien dat glutamaat gerelateerd is aan een groot aantal pathologieën zoals Alzheimer of Schizofrenie. Dit is geen kwaad oog van evolutie voor de mens, het is eerder een biochemische mismatch van een concept dat de natuur nog steeds niet begrijpt: de menselijke samenleving in de 21ste eeuw.

En zoals altijd, waarom studeren dit? In dit geval denk ik dat het antwoord heel duidelijk is. Vanwege de rol van glutamaat in verschillende neurodegeneratieve pathologieën, resulteert dit in een belangrijk - hoewel ook complex - farmacologisch doelwit.. Enkele voorbeelden van deze ziekten, hoewel we er in deze beoordeling niet over hebben gesproken, omdat ik denk dat je alleen een vermelding hierover kunt schrijven, zijn de ziekte van Alzheimer en schizofrenie. Subjectief vind ik het zoeken naar nieuwe geneesmiddelen voor schizofrenie vooral interessant om in principe twee redenen: de prevalentie van deze ziekte en de bijbehorende gezondheidskosten; en de nadelige effecten van de huidige antipsychotica die in veel gevallen de therapietrouw belemmeren.

Tekst bewerkt en bewerkt door Frederic Muniente Peix

Bibliografische referenties:

books:

• Siegel, G. (2006). Basis neurochemie. Amsterdam: Elsevier.

artikelen:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptische plasticiteit: meerdere vormen, functies en mechanismen Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptische versus extrasynaptische NMDA-receptorsignalering: implicaties voor neurodegeneratieve aandoeningen. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptische versus extrasynaptische NMDA-receptorsignalering: implicaties voor neurodegeneratieve aandoeningen. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Stille synapsen en de opkomst van een postsynaptisch mechanisme voor LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. & Oliet, S. (2014). Organisatie, controle en functie van extrasynaptische NMDA-receptoren. Filosofische transacties van de Royal Society B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601